우주에서 정체를 알 수 없는 물체가 급속도로 지구에 접근하여 거대한 빛을 뿜어낸다. 이 거대한 빛이 착륙한 곳으로 국토안보국의 스탭들이 달려가 나이도 성별도 제각각인 4400명의 실종자들을 발견한다. 어떤 사람은 수개월, 또 어떤 사람은 60년 이상에 걸쳐 모습을 감췄던 이들은 모두 조금도 늙지 않고 실종 당시의 모습 그대로 돌아왔는데… 전세계를 떠들썩하게 했던 4400명의 생환자들은 여러 실험을 거친 후, 드디어 가족의 곁으로 돌아가게 되고 평화로운 일상이 펼쳐질 거라 믿지만 문제는 곧 발생한다. 4400명의 신변에 불가사의한 현상이 일어나기 시작하고, 이들이 갖게 된 신비한 능력들이 나타나면서, 4400명의 뒤에 숨겨진 진실을 파헤치기 위해 국토안보국의 시애틀 지국장인 라일런드의 지휘 아래 수사관 톰과 과학자 다이애나가 함께 행동을 시작한다. <4400> 시즌3에서는 4400명의 권익보호를 위해 세운 4400센터를 중심으로 센터의 젊은 지도자 숀과 외계인들에 의해 릴리에게 잉태되어 갓난아기에서 순식간에 20대 아가씨로 성장한 불가사의한 인물 이자벨을 중심으로 시즌 2보다 한층 더 스릴있고 박진감 넘치는 스토리가 전개된다.