내용은 이렇다. 두일의 죽음 뒤에도 한국에서 머물던 프란체스카와 소피아는 앙드레 대교주의 명령으로 새로운 가족을 형성한다. 우여곡절 끝에 만들어진 ‘뉴패밀리’를 중심으로 좌충우돌 에피소드가 펼쳐진다. 알려진 대로 포맷은 시즌1, 2를 고스란히 따르지만 <안녕, 프란체스카> 시즌3에선 모든 것이 새롭게 바뀐다. 가장 큰 변화는 바로 캐릭터. 프란체스카와 소피아를 제외한 시즌1, 2의 모든 캐릭터가 빠지고 이사벨, 다이애나, 다니엘, 인성 등 뉴페이스가 등장한다. 이사벨은 수백년 전 남자를 잘못 만나 정기를 빼앗긴 뒤 50대 외모가 되어버린 프란체스카의 친구이자 라이벌로, 김수미가 맡아 <귀엽거나 미치거나>에서 못다한 코믹연기를 선보인다. 병원에 가면 피를 끊임없이 먹을 수 있다는 이유로 간호사가 된 다이애나(현영)와 ‘맛집 여행’이라는 앙드레 대교주의 말에 속아 한국으로 오게 된 다니엘(강두), 뱀파이어와 인간 사이에서 태어난 꼬마 인성(이인성), 그리고 시청자들의 공포 조성을 위한 검은 고양이 네로와 엽기 집주인 도향(김도향)이 양념으로 더해진다. 려원, 켠, 안성댁 등 시즌1, 2의 캐릭터가 워낙 사랑받은 탓에 “캐릭터 교체는 있을 수 없다”며 그들을 바라보는 시선이 달갑지만은 않지만 전작보다 훨씬 독특하고 자기 색깔이 분명해진 것만은 사실이다.

캐릭터만큼 제작진의 변화 또한 시즌3의 주요 포인트다. <두근두근 체인지> 때부터 맞춰온 호흡으로 시즌1, 2를 성공시킨 노도철 PD, 신정구 작가에 이어 조희진, 송창의 PD, 김현희 작가가 시즌3를 꾸린다. 송창의 PD는 <세 친구> <남자 셋 여자 셋>으로, 조희진 PD는 <논스톱>으로 명성을 얻은 만큼, <안녕, 프란체스카>를 대중적인 시트콤으로 끌어올릴 수 있을 것으로 기대되고 있다. 시즌3의 이 모든 변화는 기존 색깔을 유지하되 대중성을 확보하는 데 역점을 두고 이뤄졌다. 때문에 정치, 경제, 사회, 문화 등 시즌1, 2에서 보여준 인간사회의 풍자는 더욱 신랄해졌다.